
La serie se ha caracterizado por tener un misterio para cada temporada, las protagonistas de la serie se ven envueltas alrededor de éste y tratan de resolverlo. La verdad es, normalmente, revelada en un entorno de climax y por medio de escenas retrospectivas (flashbacks).
En la primera temporada conocimos a Mary Alice Young, una mujer aparentemente normal que se suicida en el inicio de la serie. Mary Alice era la mejor amiga de las cuatro desesperadas que de alguna manera se sienten culpables de este hecho inusual. Mike Delfino llegó al vecindario buscando al asesino de Deirdre Taylor (su ex novia); al final descubre por medio de Paul Young, el viudo de Mary Alice, que ella la mató después de que Deirdre tratara de recuperar a su hijo (también de Mike), que le vendió a los Young hace tiempo.
Para el final de la primera temporada conocimos a Betty Applewhite, que se mudó en medio de la noche con su hijo Matthew y un rehén, quien resultó ser su otro hijo, Caleb (quien sufre un retraso mental), quien se cree asesinó a la novia de su hermano, Melanie. Al final se descubre que Matthew fue quien mató a Melanie, y le hizo creer a todos lo contrario.
Para el final de la segunda temporada conocemos a Orson Hodge, un hombre al que inicialmente Susan conoce y se hace pasar como su pareja para darle celos a Mike. Al final de la segunda temporada atropella a Mike, por razones misteriosas, y comienza una relación con Bree, con quien se casa. Orson es acusado de asesinar a su esposa Alma, ya que ésta desapareció misteriosamente. Sin embargo, en la mitad de la temporada, se revela que Alma sigue viva, y que Monique Polier, antigua amante de Orson, había sido asesinada por Gloria Hodge (madre de Orson).
En el inicio de la cuarta temporada conocemos a Katherine Mayfair, quien vivió hace 12 años en Wisteria Lane y regresa con su hija y su nuevo esposo. El misterio gira en torno a su huida hace 12 años, el hecho de que su hija, Dylan, no recuerde nada, y el motivo de su regreso a Wisteria Lane. A mediados de la temporada se descubre que su nuevo esposo, Adam, tuvo un amorío con una mujer quien lo acusó de abuso sexual, así que el matrimonio Mayfair se ve obligado a huir hacia Wisteria Lane. Durante este período, EUA tenía la huelga de escritores, por lo que el misterio de Dylan se vio recortado, y, al final, se explica que la verdadera Dylan murió en un accidente, y Katherine tuvo que adoptar una niña para que su sangriento ex esposo, Wayne Davis, no la asesinara.
La quinta temporada se inicia con un salto en el tiempo de cinco años, donde conocemos a Dave Williams, el nuevo esposo de Edie. La trama gira en torno a él, ya que a lo largo de la temporada se descubre que estuvo encerrado en un psiquiátrico tras perder a su hija y a su anterior esposa en un incidente relacionado con Mike Delfino. Dave llega a Wisteria Lane buscando venganza y lo hace de un modo sutil, granjeándose el cariño de todos sus vecinos, salvo el de la señora McKlusky, quien desconfiará de él desde el primer momento y será quien lo investigue.
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